▎药明康德内容团队编辑
本期看点
[1] 继AlphaFold之后，AI在蛋白药物设计和创新疗法开发上取得新突破。
[2] 基因疗法设计。多款AI设计药物进入临床试验。在传统小分子药物之外，AI也被用于细胞疗法、基因疗法、以及蛋白降解疗法的设计。
[3] 基于AI，研究人员可分析患者临床与基因组学数据，进行病患分层，识别应答群体，进行更精准的治疗。
[4] 2022年AI领域投融资活跃，共有90起投融资事件（涉及84家新锐公司），融资金额达41.2亿美元，与细胞和基因疗法领域投融资总金额接近。扫描文中二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问下载页面，获取这些新锐的详细列表。
随着全球医药产业逐渐朝着数字化、智能化、自动化的方向升级，人工智能在近年来也成为产业热衷的话题。基础研究中，AlphaFold的横空出世降低了蛋白结构预测的门槛；而在新药研发里，也有越来越多的医药公司使用人工智能来寻找候选新药、优化分子结构、完善患者分层、或是预测临床结果。这些进展，无不揭示着人工智能有望在未来新药研发中扮演着日趋关键的角色。在今日的这篇年度盘点中，药明康德内容团队将总结2022年人工智能在新药研发方面的最新进展，并基于投融资趋势，试着从中探索未来的发展方向。▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可下载今年在人工智能领域获得早期融资的新锐公司列表（下载有效期至2023年1月8日）。分析的详细方法请参见文末。
这两年，AI在预测蛋白结构上取得的突破为产业所瞩目。今年，AI在这一领域取得了更多进展，也让产业对其未来的应用充满期待。
继通过序列预测蛋白结构后，今年3月，华盛顿大学David Baker教授团队在《自然》杂志上发表一篇论文，带来了新的应用前景。这篇论文指出只需要知道靶点蛋白的结构信息，就能够发现与它们以高亲和力结合的迷你蛋白（miniproteins）。值得一提的是，这些蛋白均小于65个氨基酸，非常稳定，经过实验优化后可以与靶点以nM或pM亲和力结合，具有一定的成药潜力。Baker教授表示，这一发现有望带来药物发现和分子生物学的范式的改变。而《科学》杂志对这项研究的评论也指出，这一策略可能带来新的药物类型。9月，该团队又在《科学》杂志连发两篇论文，利用全新的深度学习工具，从头设计出具有全新功能性的蛋白分子。而且，这一蛋白设计的时间从“月”缩短至“秒”。
12月，科学家们再进一步。Baker教授与初创公司Generate Biomedicines同日发布了各自的最新研究成果，基于扩散模型（diffusion models）算法，他们开发的AI平台可以按照研究人员的要求，精准生成自然界中没有的全新蛋白结构！Baker教授的团队指出，与此前的蛋白设计程序相比，这种模型在解决不同设计挑战方面的表现都更为优越。它能够设计更为大型和复杂的蛋白，以及可以相互结合形成多聚体的蛋白单体。在蛋白设计上的应用外，AI科技也被应用于非蛋白类药物的设计与开发。今年8月，Baker教授团队于《细胞》杂志上发表论文，利用AI技术平台精准地从头设计出能够穿过细胞膜的大环多肽分子。这些大分子与小分子药物相比，具有更大的表面积与靶点蛋白结合，从而能够靶向很多小分子不能影响的蛋白相互作用。而与抗体相比，它们的分子量又更小，可能可以穿过细胞膜来靶向细胞内靶点，并且具有可以口服，并且穿越血脑屏障的潜力，这项突破开辟了设计全新口服药物的新途径。Baker教授团队成员联合创建的初创公司Vilya也将利用这一技术开发新一代精准靶向疾病生物学的口服疗法，有望跳过高通量筛选直接合成候选药物！自产业界看到人工智能在新药研发中的巨大潜能后，就期望由AI设计的药物有朝一日能在临床中取得出色的效果。这不仅将是这一技术的重要验证，也有望提升产业的研发产率，带来更多造福病患的药物。
在推进至临床试验上，AI在2022年取得了一定的进展。比如Oncocross所开发的在研疗法OC514在今年2月启动全球性1期临床试验，用于治疗包括肌肉减少症（sarcopenia）在内的肌肉疾病。这款疗法诞生于其公司的RAPTOR AI平台——该平台利可用基于转录组数据，发现创新疗法，或是为已有药物寻找新适应症。根据公司新闻稿，这是治疗肌肉减少症的在研疗法中，首批由AI协助开发，并进入临床试验的疗法之一。Schrödinger公司亦于今年6月宣布，基于其物理计算平台发现的MALT1抑制剂SGR-1505获准开启1期临床试验，治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤。根据Schrödinger公司的介绍，该计算平台能在一周内评估数十亿种化合物，并在不断的迭代过程中，对化合物进行全面评估和优化选择。此外，维智基因的在研疗法VRG50635于今年10月完成1期临床试验首例受试者给药。VRG50635是一款小分子抑制剂，针对的是PIKfyve——一款治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的创新靶点。这款在研疗法由该公司基于人体组织和人类数据，AI赋能的技术平台CONVERGE发现。在新药开发上，靶点具有举足轻重的地位。许多创新公司正使用海量的数据和计算算法，来迅速克服靶点相关的各种挑战，找到潜在的药物结合位点。例如，Nimbus Therapeutics和合作伙伴Schrödinger使用AI发现靶点蛋白上的别构位点，加快候选化合物的设计和优化。Nimbus的两款小分子候选药物已进入2期临床试验，用于治疗癌症和自身免疫性疾病。最近，武田也以40亿美元预付款囊获其一款TYK2抑制剂。Nested Therapeutics则致力于结合基因组学、计算生物物理学、化学生物学和AI平台，获取与肿瘤生物学相关的分子机制洞见，解决靶点复杂性的挑战。该公司利用其平台加快发现蛋白突变，这些突变可能在蛋白复合体中产生全新结合“口袋”，或者导致与疾病相关的蛋白构象变化。这些洞见被用于驱动抗癌创新药物的开发。CHARM Therapeutics则挑战解决靶点药理学的复杂性。该公司名为“Dragonfold”的AI平台可以基于蛋白靶点的氨基酸序列，和配体的化学结构，预测蛋白/配体复合体的晶体结构。在寻找潜在新药上，产业同样对AI寄予厚望。同样，今年有不少新锐公司取得积极进展，而它们关注的对象则超越了传统的小分子药物。在今年获得2.2亿美元B轮融资的ArsenalBio利用其AI平台来打造新型细胞疗法。根据其公司官网介绍，该公司利用实验数据来筛选上千种嵌合抗原受体（CAR）设计，并且构建预测性模型，更好地理解不同基因修改的效果。同样是在今年，ArsenalBio先后与百时美施贵宝（BMS）以及基因泰克（Genentech）两家大型药企达成合作，也从侧面支持了其平台技术的潜力。今年4月，TRIANA Biomedicines完成1.1亿美元A轮融资，正式亮相。该公司旨在开发利用E3泛素连接酶，促进蛋白靶向降解的分子胶。E3连接酶家族具有超过600个成员，而与其进行结合的潜在靶点数更多。为了加快靶点与连接酶之间的匹配速度，该公司启用了其深度学习平台，在包容不同结合机制多样性的同时，支持对该公司的分子胶候选化合物库的筛选。AI工具同样可以用于协助基因疗法的开发。在种子轮中斩获5500万美元融资的Replay公司的技术平台包括一系列用于基因组书写（genome-writing）的科技。这些工具有望理解蛋白序列空间的复杂性，从而指导编码蛋白的基因组书写，优化蛋白产物的功能。除了以上这些进展，AI平台也被用来更好地开发“精准疗法”，发现最可能对靶向疗法产生应答的患者群体。Alto Neuroscience在今年获得了3500万美元的B轮融资，该公司将临床检测数据（比如脑电图），可佩戴器械获得的数据和基因组学数据整合在一起，指导选择针对特定患者亚群的合适药物。目前Alto正在2b期临床试验中检验一款治疗抑郁症的药物。OncXerna Therapeutics的一款在研单克隆抗体在2期临床试验中与免疫检查点抑制剂联用，治疗胃癌。该公司的专有AI平台利用基于RNA的基因表达数据，对癌症患者基于他们肿瘤的主要生物学特征进行分类。另外，Celsius Therapeutics专有的AI平台可对精选的组织样本集进行单细胞基因组学分析，从而发现特定患者群体中存在的特异性靶点，让基于靶点的精准治疗成为可能。该公司预计在2023年启动其抗TREM单克隆抗体的1期临床试验，用于治疗炎症性肠病。今年，Celsius获得了8300万美元的融资。它也已与强生（Johnson & Johnson）旗下的杨森（Janssen）达成生物标志物合作，并与施维雅（Servier）达成靶点发现合作。▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可下载今年在人工智能领域获得早期融资的新锐公司列表（下载有效期至2023年1月8日）。分析的详细方法请参见文末。
从上述进展可以看到，AI在生物医药产业的各个环节都有潜在的应用机会。除了在蛋白质设计上的突破外，AI也被用于靶点的探索，潜在疗法的发现与优化，以及患者的精准分层选择。尽管目前由AI带来的药物尚未在临床中证实自身的潜力，但这不影响产业对AI在医药研发中的期待。今年，84家公司完成了90起融资事件，金额达41.2亿美元。而Nimbus公司与武田就TYK2抑制剂达成的合作，也可被视为是一个积极的信号。我们期待这一领域未来能迎来更多成功，让更多好药新药加速问世，造福全球病患！分析方法论：本次统计包括2022年1月1日~12月19日发布投融资新闻的人工智能新锐公司（定义为使用人工智能/机器学习技术，辅助其创新疗法的研发。范围涵盖靶点分析、分子筛选、分子优化、患者分层等领域。疾病诊断、医疗器械、疾病数字化管理等非新药研发类的公司未统计在内），仅统计融资轮次在B轮及之前，且融资金额大于1000万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化，融资总数仅做参考，详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额）未被纳入列表。需注意目前人工智能为产业热词，以上统计在列表中的新锐公司，可能仅将人工智能技术用于其研发过程的少数环节，本文不对其进行额外区分。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。